Hovedbestyrelsen tager stilling til principielle spørgsmål og sager af væsentlig betydning for Kræftens Bekæmpelse, herunder prioritering af foreningens vedtægtsbestemte opgaver. Derudover træffer hovedbestyrelsen beslutning om godkendelse af budgetter og regnskaber og godkender planer for de enkelte aktivitetsområder.
28 medlemmer bliver valgt blandt Kræftens Bekæmpelses medlemmer på det ordinære repræsentantskabsmøde, der finder sted hvert år i maj måned. To medlemmer bliver valgt af, og blandt, Kræftens Bekæmpelses medarbejdere. Hovedbestyrelsen vælger hvert år en formand og en næstformand blandt sine medlemmer. Hovedbestyrelsen vælger også medlemmerne af de rådgivende udvalg. Formændene for udvalgene deltager almindeligvis i hovedbestyrelsens møder uden stemmeret.